Quais são os mecanismos celulares relacionados aos eventos tromboembólicos em pacientes com COVID-19? / What cellular mechanisms are related to thromboembolic events in patients with COVID-19?

Resumo O SARS-CoV-2 é o vírus responsável pela pandemia da COVID-19. Essa doença começou a ser melhor entendida devido a outras manifestações clínicas além das respiratórias. Ao longo dos meses de atendimento aos pacientes infectados pelo vírus, foram identificadas alterações clínicas e laboratoriais que incitaram os pesquisadores a discutir sobre o potencial do SARS-CoV-2 no desencadeamento de uma resposta imunológica exacerbada capaz de alterar a homeostase endotelial, através de mecanismos diretos e indiretos. Com esse intuito, foram revisados os possíveis mecanismos que desencadeiam este fenômeno em pacientes portadores de COVID-19. Dessa forma, torna-se importante o entendimento fisiopatológico dos mecanismos imunológicos relacionados à doença para a compreensão do potencial de dano endotelial que a COVID-19 pode promover.

Abstract SARS-CoV-2 is the virus responsible for the COVID-19 pandemic. This disease is beginning to be better understood in terms of its other, non-respiratory, clinical manifestations. Over the course of months caring for patients infected by the virus, clinical and laboratory changes have been identified that have prompted researchers to debate the potential that SARS-CoV-2 has to trigger an exacerbated immune response that is capable of changing endothelial homeostasis through both direct and indirect mechanisms. With the intention of contributing to this debate, a review was conducted of the possible mechanisms that could trigger these phenomena in patients with COVID-19. It is important to understand the pathophysiology of the immunological mechanisms related to this disease in order to understand the potential endothelial damage that COVID-19 can provoke.

Inhibition of PKC-dependent extracellular Ca2+ entry contributes to the depression of contractile activity in long-term pressure-overloaded endothelium-denuded rat aortas

We examined the contractile responsiveness of rat thoracic aortas under pressure overload after long-term suprarenal abdominal aortic coarctation (lt-Srac). Endothelium-dependent angiotensin II (ANG II) type 2 receptor (AT2R)-mediated depression of contractions to ANG II has been reported in short-term (1 week) pressure-overloaded rat aortas. Contractility was evaluated in the aortic rings of rats subjected to lt-Srac or sham surgery (Sham) for 8 weeks. ANG I and II levels and AT2R protein expression in the aortas of lt-Srac and Sham rats were also evaluated. lt-Srac attenuated the contractions of ANG II and phenylephrine in the aortas in an endothelium-independent manner. However, lt-Srac did not influence the transient contractions induced in endothelium-denuded aortic rings by ANG II, phenylephrine, or caffeine in Ca2+-free medium or the subsequent tonic constrictions induced by the addition of Ca2+ in the absence of agonists. Thus, the contractions induced by Ca2+ release from intracellular stores and Ca2+ influx through stored-operated channels were not inhibited in the aortas of lt-Srac rats. Potassium-elicited contractions in endothelium-denuded aortic rings of lt-Srac rats remained unaltered compared with control tissues. Consequently, the contractile depression observed in aortic tissues of lt-Srac rats cannot be explained by direct inhibition of voltage-operated Ca2+ channels. Interestingly, 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced contractions in endothelium-denuded aortic rings of lt-Srac rats were depressed in the presence but not in the absence of extracellular Ca2+. Neither levels of angiotensins nor of AT2R were modified in the aortas after lt-Srac. The results suggest that, in rat thoracic aortas, lt-Srac selectively inhibited protein kinase C-mediated activation of contraction that is dependent on extracellular Ca2+ entry.

Effects of propofol in lipid-based emulsion and in microemulsion on the incidence of endothelial lesion in rabbits

PURPOSE: To compare the incidence of endothelial injury after single-dose or continuous propofol infusion in conventional lipid-based emulsion (LE) versus microemulsion (ME). METHODS: Forty-two rabbits (2.5-4.5 Kg) were randomly allocated into seven groups of six animals each: SHAM- surgical treatment alone; Bolus Control Group - 3 mL-intravenous (IV) bolus of saline; Continuous Infusion Control Group - 3 mL- IV bolus of saline followed by a continuous infusion of 0.2 ml/kg/min for 60 min; Bolus LE Propofol Group - IV bolus of LE propofol (3 mg/kg); Bolus ME Propofol Group - IV ME propofol bolus (3 mg/kg); Continuous LE Propofol Group - IV LE propofol bolus (3 mg/kg) followed by a continuous infusion of 0.2 ml/kg/min for 60 min; Continuous ME Propofol Group - IV ME propofol bolus (3 mg/kg) followed by a continuous infusion of 0.2 ml/kg/min for 60 min. RESULTS: There were no statistically significant differences between the studied groups in blood pressure, in central venous pressure and in the biochemical profile. No significant differences were found in inflammatory mediators and in tissue analysis between the two emulsions. CONCLUSION: Microemulsion and lipid-based emulsion propofol had similar inflammatory, biochemical and microscopy profiles. Thus, microemulsion propofol can be used as an alternative to lipid-based emulsion propofol.

O endotélio vascular e seu papel-chave na fisiopatologia da pré-eclâmpsia / The vascular endothelium and its key role in preeclampsia physiopathology

À pré-eclâmpsia (PE) atribui-se o maior número de óbitos maternos e perinatais no mundo. Apesar de ter sua etiologia ainda desconhecida, muito se sabe sobre sua fisiopatologia e o papel fundamental da lesão endotelial para a instalação da doença. O endotélio é uma estrutura parácrina com função de regular o tônus arterial através da produção e liberação de Óxido Nítrico (NO). Essa função é primordial para a boa evolução da gestação e da adequada perfusão placentária e, através da desregulação dos fatores de controle da angiogênese e do Sistema Renina-Angiotensina (SRA), ocorra uma progressiva lesão endotelial sistêmica e o fenômeno, antes localizado na placenta, propague-se por todo o organismo materno. O presente estudo teve como objetivo apresentar os resultados provenientes de uma revisão na literatura médica (Medline/Pubmed), no que diz respeito ao papel do endotélio na fisiopatologia da PE. Além da conclusão, foram apresentadas recomendações para diretrizes de pesquisas futuras e uma análise crítica dos métodos disponíveis e de sua aplicabilidade na avaliação da função endotelial em gestantes durante o pré-natal.

Pre-eclampsia (PE) is the biggest responsible for maternal and perinatal deaths in the world. Despite its etiology is unknown, yet much is known about its pathophysiology and the fundamental role of endothelial injury for the installation of the disease. The endothelium is a paracrine structure that regulates arterial tone through the production and release of Nitric Oxide (NO). This function is vital to the proper development of gestation placental perfusion and adequate fetal nutrition. It is believed that an inadequate trophoblastic invasion manages a placental ischemic and a response via angiogenic controlling factors and Renin-Angiotensin System (RAS), a progressive systemic and endothelial injury turns the phenomenon, before located in placenta, propagate throughout the maternal body. This study aimed to present the findings from a review of medical literature (Medline/Pubmed) regarding the role of endothelium in the pathophysiology of PE. Apart from conclusion, it presents recommendations for future research guidelines and a critical analysis of available methods and their applicability in the assessment of endothelial function in pregnant women during prenatal care.

Predição de pré-eclâmpsia: realidade atual e as direções futuras / Prediction of pre-eclampsia: the current reality and future directions

A pré-eclâmpsia (PE) é a principal causa de morbimortalidade materno-fetal, acometendo de 5 a 7% das gestantes no mundo. Apesar de exaustivamente estudada, ainda não existe tratamento satisfatório, além da interrupção da gestação nos casos mais graves. Além da divisão clássica da doença entre leve e grave, os estudos mais recentes sugerem uma nova classificação, subdividindo a PE em precoce (com aparecimento dos sintomas antes de 34 semanas de gestação) e tardia (sintomas após 34 semanas de gestação). As etapas fisiopatológicas diferem de tal forma entre esses dois grupos que alguns autores chegam a propor que se trata de entidades patológicas distintas. O objetivo deste estudo foi realizar uma revisão bibliográfica dos métodos de predição de PE atualmente pesquisados, dando ênfase a exames que podem ser realizados ainda no primeiro trimestre de gestação e àqueles que melhor identificam a paciente com risco aumentado de desenvolver PE precoce, devido ao pior prognóstico materno-fetal dessa condição.

Pre-eclampsia (PE) is the main cause of maternal and fetal morbidity and mortality, reaching 5 to 7% of pregnant women in the world. Although it has been broadly studied, there is still no satisfactory treatment other than the interruption of pregnancy in the most serious cases. In addition to the classical division of the disease in mild and severe, more recent studies suggest a new classification, subdividing the PE in early (with the appearance of symptoms before 34 weeks of gestation) and late (symptoms showing after 34 weeks of gestation). Physiopathology events differ so between these groups that some authors propose that those pathological entities are distinct. The goal of this study was to perform a bibliographic review of methods for predicting PE currently in research, emphasizing the exams that can be performed even in the first trimester of pregnancy and those that best recognize the patient with increased risk of developing PE early due to the worse prognosis of this condition.

Ondas ultra-sônicas de alta freqüência causam disfunção endotelial em artérias coronárias caninas epicárdicas / High-frequency ultrasonic waves cause endothelial dysfunction on canine epicardial coronary arteries

OBJETIVO: Aplicação de energia por ultra-som pode facilitar a remoção da placa ateromatosa, mas o efeito desse procedimento em vasos próximos ainda é matéria de estudos experimentais. MÉTODOS: Para determinar se a energia ultra-sônica compromete a produção de óxido nítrico, segmentos de artérias coronárias caninas foram expostos a baixos (0-10 W) e altos (25 W) níveis de energia por 15 segundos, utilizando-se protótipo de aparelho para a realização de endarterectomia. Após exposição, segmentos das artérias coronarianas foram estudados em organ chambers. Para os ensaios farmacológicos foram utilizadas as seguintes drogas:difosfato de adenosina (ADP), acetilcolina (Ach) e fluoreto de sódio (NaF) para a avaliação do relaxamento dependente do endotélio. O nitroprussiato de sódio (NPS) e o isoproterenol foram utilizados para a avaliação do relaxamento independente do endotélio. RESULTADOS: A aplicação de alta energia ultra-sônica comprometeu o relaxamento dependente do endotélio induzido por ADP (10-9 - 10-4 M), Ach (10-9 - 10-4 M) e NaF (0,5 -9,5 mM) em artérias coronarianas epicárdicas. Entretanto, baixos valores de energia ultra-sônica não alteraram o relaxamento dependente do endotélio (nem o relaxamento máximo e nem a EC50) induzido pelos mesmos agonistas. O relaxamento da musculatura lisa vascular induzido por isoproterenol (10-9 - 10-5 M) ou NPS (10-9 - 10-6 M) não foi comprometido, tanto por baixos, quanto por altos níveis de energia ultra-sônica. CONCLUSÃO: Os experimentos demonstram que altas energias ultra-sônicas alteram a função endotelial. Entretanto, o ultra-som não altera a habilidade de relaxamento da musculatura lisa vascular de artérias caninas epicárdicas.

OBJECTIVE: Application of ultrasound energy by an endarterectomy probe can facilitate the removal of atheromatous plaque, but the effect of this procedure on surrounding vessel structure and function is still a matter of experimental investigations. METHODS: To determine whether ultrasound energy impairs the production of nitric oxide or damages vascular smooth muscle function, isolated canine epicardial coronary artery segments were exposed to either high (25 W) or low (0-10 W) ultrasonic energy outputs, for 15 seconds, using an endarterectomy device prototype. After exposure, segments of epicardial coronary artery were studied in organ chambers. The following drugs were used: adenosine diphosphate (ADP), acetylcholine (Ach) and sodium fluoride (NaF) to study endothelium-dependent relaxation and sodium nitroprusside (SNP) and isoproterenol to evaluate endothelium-independent relaxation. RESULTS: Application of high ultrasonic energy power impaired endothelium-dependent relaxation to ADP (10-9 - 10-4 M), Ach (10-9 - 10-4 M) and NaF (0.5 - 9.5 mM) in epicardial coronary arteries. However, low ultrasound energy output at the tip of the probe did not alter the endothelium-dependent relaxation (either maximal relaxation or EC50) to the same agonists. Vascular smooth muscle relaxation to isoproterenol (10-9 - 10-5 M) or SNP (10-9 - 10-6 M) was unaltered following exposure to either low or high ultrasonic energy outputs. CONCLUSION: These experiments currently prove that ultrasonic energy changes endothelial function of epicardial coronary arteries at high power. However, ultrasound does not alter the ability of vascular smooth muscle of canine epicardial coronary arteries to relax.

Experiencia clínica del interferón alfa 2B en hemangioma periorbitario: a propósito de un caso / Clinical experience of the interferon alpha 2B in hemangioma periorbitario: a purpose of a case

Los hemangiomas son tumores de partes blandas, del endotelio vascular y benigno más frecuente en la infancia, con una incidencia entre 5 por ciento y 15 por ciento. Se consideran también los tumores primarios más frecuentes de la órbita. En este estudio, se recoge nuestra experiencia con interferón alfa en el tratamiento de hemangiomas orbitarios infantiles. Se estudia la eficacia del mismo y la aparición de efectos secundarios atribuibles al tratamiento. Preescolar masculino de 28 meses de edad, quien desde los 12 meses presentaba discreto aumento de volumen en parpado superior derecho y de dos meses y medio de evolución aumento progresivo, cambios de coloración y desplazamiento del globo ocular hacia fuera de la línea media. Valorado por los Servicios de Oftalmología y Oncología Pediátrica deciden iniciar protocolo de tratamiento con interferón alfa 2B. El paciente recibió el fármaco durante 2 meses y medio consecutivos tres veces por semana, vía subcutánea, a 3.000.000 Uds/m2SC/dosis; encontrándose efectos adversos, durante los primeros días de la administración; los últimos 15 días el tratamiento se cumplió diariamente sin efectos adversos. Al cabo de los tres meses se observo reorganización del hemangioma con aplanamiento de la coloración violácea y disminución de 1cm de diámetro. La incidencia de complicaciones de los hemangiomas periorbitarios es muy alta. Según diferentes autores, el interferón alfa, consigue una reducción de más del 50 por ciento del tamaño del hemangioma en 58 por ciento de los casos, y en 26 por ciento una reducción entre el 20 y 40 por ciento. En aproximadamente un 15 por ciento de los casos, no existe respuesta al tratamiento.

Correlation between endothelial injury and cerebral vasospasm following a double subarachnoid hemorrhage in the rat hemorrhage

While a wide array of pathological changes occur in cerebral arteries following subarachnoid hemorrhage [SAH], the most consistent is endothelial damage. Since the endothelium normally modulates reflexes that influence vascular tone, any damage to it may represent a significant contributor to cerebral vasospasm following SAH. This experimental study investigates the correlation between endothelial injury of rat basilar [BA] and middle cerebral arteries [MCA] and vasospasm following a double SAH. Animals were divided into three groups of control [nonsurgical-noninjected], saline-injected, and blood-injected rats. Rats in the blood-injected group were injected with two 0.3 mL doses of autologous blood into the subarachnoid space at intervals of 72 hours. Rats were killed at different time intervals to study the time course of endothelial injury along with vasospasm following the second SAH with scanning electron microscopy and image analysis system, respectively. Cerebral arteries exposed to blood demonstrated severe pathological alterations during acute [30 min. to 2 hrs.] and chronic [48 hrs.] periods of time post second SAH. Concurrent with endothelial injury, there was widening of inter-endothelial tight junctions. Morphometric evaluation revealed severe arterial constriction starting at 30 min. [p<0.01] and again at 48 hrs. [p<0.05] post second SAH. The correlation between the time course of ultrastructural alteration of endothelial cells with arterial constriction provides further morphological contribution to the major complication of SAH-cerebral vasospasm

Microangiopatías trombóticas: SUH/PTT: aspectos fisiopatológicos / Trombotic microangiopathies: SUH/PTT: physiopathological aspects

La causa y mecanismo de la lesión de la célula endotelial (CE) y el mecanismo que provoca la trombosis son los hechos fisiopatológicos más importantes y aún no totalmente conocidos como el Sindrome Urémico Hemolítico/Púrpura Trombocitopénica Trombótica (SUH/PTT). En el SUH asociado a Toxina de Shiga, la lesión de la CE es provocada por la toxina, que penetra a la célula a través de un receptor glicolipídico (Gb3) y altera la síntesis de proteínas celulares a nivel de los ribosomas, provocando la muerte celular por injuria o apoptosis. Existirían mecanismos que amplifican o facilitan la lesión endotelial por la toxina, a través de secreciones de citoquinas inflamatorias, activación de neutrófilos, etc. También se postula que existen factores condicionantes para la aparición de este síndrome, que podrían ser inmunológicos o genéticos. En las otras formas clínicas de SUH/PTT, idiopáticas, secundarias o familiares, tanto esporádicas como recurrentes, el mecanismo de la lesión de la CE no es conocido, pero pueden ser múltiples de acuerdo con cuál sea el cuadro clínico con el que se asocia (idiopático, infecciones, drogas, embarazo, enfermedades autoinmunes, etc.) También podrían existir mecanismos amplificadores de la lesión endotelial (citoquinas) y factores genéticos de predisposición, como el déficit de factor H del complemento en SUH familiar o esporádicos. En cuanto al mecanismo de la trombosis, la lesión o activación de la CE, al disminuir su tromborresistencia y aumentar su capacidad trombogénica, puede inducir la trombosis por múltiples mecanismos (activación de coagulación, activación plaquetaria e hipofibrinolisis). Se enfatizan las alteraciones de su membrana con disminución de los sistemas inhibidores de coagulación, expresión de Factor Tisular, disminución de los sistemas inhibidores de coagulación, expresión de Factor Tisular, disminución del sistema de ectoadepeasa (CD39), la liberación de FvW, etc., como mecanismos trombogénicos relevantes. Las modificaciones del FvW ("multímeros ultragrandes" o "multímeros pequeños") por una alteración en el clivaje de su molécula que genera multímeros con mayor afinidad y actividad agregante plaquetaria, es un mecanismo importante para mantener y aumentar el proceso trombótico, pero no parece ser el único mecanismo trombogénico en esta patología. La descripción reciente de "déficit congénito de la proteasa de FvW" en casos de PTT familiares y de déficit funcional de esta "proteasa"...

Avaliaçäo dos vasos, da agregaçäo plaquetária e do mecanismo da anticoagulaçäo natural nas doenças coronarianas / Vessels, platelet aggregation and natural anticoagulation mechanism evaluations in coronarian diseases

Este trabalho teve como objetivo investigar a presença de lesäo e seu efeito sobre a competência funcional do mecanismo da anticoagulaçäo natural. Foram analizadas 45 amostras de sangue de pacientes com angina de peito (n=11), indivíduos com alto risco para desenvolverem essas doenças, porém, assintomáticos (n=16) e de indivíduos sadios empregados como controle (n=10). Foram realizadas a avaliaçäo de trombomodulina (marcador de lesäo endotelial), da agregaçäo plaquetária, do fibrinogênio, do fator VIII e da proteína C, essa envolvida no sistema da anticoagulaçäo natural. Os níveis de trombomodulina, fator VIII e fibrinogênio se mostraram elevados nos pacientes com infarto e angina, ao contrário da proteína C, que se mostrou diminuída nesses pacientes, quando comparados ao controle. Diferenças entre os grupos controle e de risco foram observadas apenas para o teste da agregaçäo plaquetária, cujos resultados foram similares para os grupos de risco, angina e infarto, sugerindo que este teste pode ser utilizado como um parâmetro preditivo de risco para doença coronariana. Uma interpretaçäo dos resultados permite estabelecer a ocorrência de lesäo endotelial e sua consequência sobre a competência funcional do sistema da anticoagulaçäo em pacientes com tais doenças, resultando em um desequilíbrio entre procoagulantes e anticoagulantes, o que favorece a formaçäo de trombo.

Avaliacao da lesao e disfuncao endotelial atraves da analise da trombomodulina e fator de von Willebrand, no grupo multibacilar da hanseniase / ?

A hanseniase e uma doenca infecciosa cronica, cujo curso evolutivo, lento e insidioso, pode ser interrompido por episodios agudos ou subagudos, caracterizando os periodos reacionais. O comprometimento vascular e muito frequente, sendo a vasculite cronica um achado comum no doente multibacilar. Durante os surtos de reacao tipo II foram relatados episodios de tromboses venosa e/ ou arterial, muitas vezes constituindo a causa de obito desses doentes. Analisamos as dosagens plasmaticas de trombomodulina e do antigeno do fator de von Willebrand como marcadores de lesao e disfuncao endotelial, respectivamente, em doentes multibacilares, durante episodios de reacao tipo II e fora dos periodos reacionais. Apos consentimento previo informado, foram coletadas 163 amostras de um total de 34 doentes com hanseniase, formas multibacilares de sofrerem reacao tipo II

Disfunção endotelial em pacientes submetidos à terapia com nitroglicerina e à intervenção coronária percutânea / Endothelial dysfunction in patients submitted to nitroglycerin therapy and percutaneous coronary interventions

A terapia com nitroglicerina está associada a modificações bioquímicas na vasculatura que podem levar à alterações na função endotelial. De modo análogo, as intervenções coronárias percutâneas causam intensa lesão mecânica na parede vascular que pode determinar disfunção endotelial...

Puentes miocárdicos. Papel de la microcirculación, reserva coronaria y daño endotelial sistólico / Myocardial bridging. The role of microcirculation, coronary reserve and sutolic endothelial injury

Situación General: La relación entre puentes miocárdicos (PM) y enfermedad isquémica del corazón continua siendo tema de controversia. Evidencia reciente sugiere que dicha relación no ocurre al azar. Propósito: realizar un análisis crítico de la evidencia actual de asociación entre PM e isquemia miocárdica así como sus posibles consecuencias. Métodos. Presentamos 2 casos de nuestra serie y revisamos la literatura médica resgistrada en los sistemas Medline y Current Contents en periodo de enero de 1966 a enero de 1998. Resultados y conclusiones. Las principales aportaciones realizadas hasta el momento son: 1) Los PM no son una variante normal; 2) El impacto clínico de los PM depende de sus características anatómicas y del grado de su efecto "exprimidor" sobre la arteria coronaria; 3) El músculo procedente del PM no parece tener la misma histología que el resto de miocitos de otras áreas del corazón, lo que parece tener implicaciones fisiopatológicas especiales. 4) En el segmento con PM, el medio ambiente alrededor de la coronaria parece ser un factor crucial para que se induzcan o no anormalidades cardiacas; 5) El sobrepico sistólico ocasionado por el efecto "exprimidor" del PM sobre la arteria coronaria parece determinar la lesión endotelial que ocurre en la microcirculación de la región post-PM; 6) En algunos casos, por causa aún no muy clara, el daño endotelial sistólico se vuelve progresivo contribuyendo a la liberación de factores que son capaces de reducir la reserva coronaria local llevando a la aparición de fenómenos de isquemia; 7) El papel de la PTCA en esta alteración, requiere ser comprobada. Sugerimos que un tratamiento quirúrgico debe siempre ser contemplado en los casos con evidencia de áreas de isquemia importante, cuya posible causa sea un PM, incluso en aquellos casos que cursen asintomáticos

Pathogenesis of high-altitude pulmonary edema / Patogénesis de la edeme pulmonar en la altura

Ratas Sprague-Dawley de la especie Madison fueron expuestas a baja presión barométrica de 294 y 236 torr, o 8.5 por ciento de oxígeno a presió normal por 8-10 horas. Esto resultó en un aumento de la presión de la arteria pulmonar y de la presión sistólica ventricular derecha de 30.5 a 49 torr. Los estudios ultraestructurales del pulmón mostraron evidencia de una insuficiencia por stress de los capilares pulmonares que incluyen una interrupción de la capa endotelial capilar, la capa epitelial alveolar, o todas las capas de la pared, eritrocitos y edema en el intersticio de la pared alveolar, fluido proteinaceo y eritrocitos en los espacios alveolares, y protusiones llenas del líquido del endotelio en la luza de los capilares. Estas características son consistentes con los cambios estructurales previamente hemos descrito en pulmones de conejos cuando los capilares son expuestos a altas presiones transmurales, lo que fuertemente sugiere que la patogénesis de HAPE es una insuficiencia por stress de los capilares pulmonares.